生物制药产品无菌工艺的必要性和技术改进方法

制药无菌设备工人
   本文探讨了改进生物制药产品无菌工艺的必要性和方法。第1部分介绍了利用创新技术进行改进的现状和机会。第2部分进一步讨论了使用和改进技术所必需的以及由此产生的战略变化。在第3部分中，我们探讨了技术变化的影响。
   使用新的和现有的技术来改进无菌加工制造，可能为新的过程控制和监控方法提供需要和机会。在某些情况下，对这些方法的改进将需要使用现有技术。在其他情况下，它们将被要求支持新技术的实施和使用。本文的其余部分将探讨随着新技术的引入而可能出现的变化。
   改进隔离和屏障技术的使用
   隔离装置和封闭式rabs（限制进入屏障系统）被认为是理想的污染控制状态。它们被认为是先进的无菌制造技术，已经使用了一段时间。合理设计和操作的隔离装置比传统线路更好。以下是设计、操作和控制方面的变化，有助于确保更好的隔离性能。
   制定有用的用户需求规范（urs）
   在设计阶段，操作和微生物学人员应在为隔震器设计人员和供应商制定有用的用户需求规范方面发挥关键作用。隔振器的性质是有限的，相对复杂的制造环境，对手工活动、干预、净化、材料转移和工作流程提出了挑战。操作人员需了解用户和工艺友好型设计的独特需求，包括手套口的放置、内部设备和零件的使用以及人体工程学干预设计。微生物学家认识到设计特性的要求和好处，这些设计特性最大限度地减少了污染源，包括有用的和可接近的环境监测站点、组件访问和净化系统特性。
   良好的无菌技术、实践和行为
   正确的无菌技术识别仍然很重要。目前设计的手套和手套口可能难以去污。即使净化方法有效，隔离装置内部手套也不视为无菌。由于缺乏灵活性，工作人员的移动成为一个挑战，尤其是在操作人员在使用隔离手套前戴上洁净室手套的情况下。把一个人的手放在隔离手套里而不影响第一次呼吸，这通常是一个挑战。此外，手套接口无法调整，因此某些高度的操作人员可能会觉得使用手套更麻烦。
   手套口位置
   手套口应减少或小心放置，以使操作员能够最佳使用，并将污染风险降至最低。隔振器和隔振器操作的设计应减少或消除手套，或减少关键操作。尽管隔振器具有屏障特性，但戴手套的干预措施可能会对无菌产品造成风险，因为1）隔振器手套已去污，但未消毒；2）戴手套的活动可能会干扰气流并产生湍流；3）手套和干预措施有时在暴露的产品或产品接触面附近或上方进行。重要的是要记住，在成功的无菌过程模拟中通过手套口进行的干预既不能确保没有故障，也不能验证干预。
   隔离手套完整性
   应努力确保隔离手套上的孔不会被发现，而不仅仅是被发现。手套的材料和设计使手套相对容易刺穿和产生针孔泄漏。非整体手套代表主要污染控制策略元素的失效。这个问题的答案不应该是找到更好的方法来检测泄漏，而是找出消除泄漏或完全消除手套的方法。
   无光泽，自动隔离器
   无光泽度隔振器和具有全自动化的隔振器应视为隔振器设计和实用性的改进。然而，为了充分利用无光泽度自动隔离器的优点，必须考虑几种传统过程控制和监测方法的变化。例如，放置和更换空气沉淀板和进行中的表面监测。一些卫生当局的代表仍然期望在使用隔离装置的过程中，安置板位置和周期性改变。在不带手套的隔振器中，如果难以接近这些板，可能需要安装手套孔和其他进入系统，以及环境监测干预措施，这就成了问题。这些因素综合起来否定了无光泽自动隔离器的优势。
   环境监测方法
   一般来说，应评估侵入性环境监测方法和活动的风险和效益，并设计适合该过程。在许多隔离开关操作中，环境监测代表了由于环境监测材料或仪器放置或取样而在隔离开关中发生的大量干预。公司和监管机构应评估这些方法带来的额外风险是否超过了这种监测的好处。
   去污
   隔离环境中暴露的所有表面应无微生物污染。所有内表面、传输至隔离装置的材料、手套和手套孔、部件、传输站、设备和零件应无微生物污染。一些隔离设计不允许使用气相过氧化氢或其他气体蒸汽方法就地消毒这些表面。其中一些原因是气流、温度变化、冷凝物形成、表面堵塞、材料和孢子堵塞。隔振器内部应设计为消毒或去污到这些表面不能污染无菌产品的程度。如果存在设计或其他问题，使消毒或去污过程困难，则应消除这些问题。如果公司选择净化隔离装置的内部，而不是灭菌，则应定义净化，并将其用作使隔离装置内表面不受污染的过程。在操作或维修过程中，如果未经净化的表面暴露在外，则无菌灌装操作应被视为潜在的危害，并解决产品污染的风险。
   无菌工艺行为及人员资格
   在无菌处理涉及人类干预的程度上，应该认识到人类的表现总是一个变量。除此之外，洁净室工作人员面临的目标也存在着冲突，例如工作完成与遵守程序和政策之间的冲突。因为完成工作更容易衡量，也更容易与结果关联，所以避免严格的遵从性是很有诱惑力的。为了解决这一问题，操作员培训不仅应关注如何执行程序，还应关注为什么该程序已经到位，以及不正确执行该程序的后果。无菌工艺设计的风险评估和评估应包括执行工艺步骤和操作的人员。流程的设计应便于操作或消除潜在的风险活动。
   先进的治疗药物（atmp）、细胞和基因治疗以及个性化的药物制造是无菌加工的新的和不同的用途。这种制造不一定是手工填充，但它确实涉及到开放的手工操作和干预。良好的无菌技术原理是适用的，在某些情况下甚至更为关键。然而，考虑到这些工艺和产品的一些独特方面和关注点，可能需要对无菌工艺指南进行修改。无菌操作和灌装应在封闭屏障系统中进行，尽可能使用自动化。并应考虑科学合理、基于风险的传统人员资格替代方法。
   人员资格的替代方法
   如今，生产atmp、细胞和基因疗法以及个性化药物产品的一个限制因素是难以找到称职和合格的操作人员。此外，如果仍然需要手动操作和干预，则需要对洁净室人员进行资格认证的替代方法。这些人员资格鉴定方法应侧重于执行工作功能的能力，而不是无菌过程模拟的性能。
   在传统的洁净室人员资格认证方法中，洁净室人员接受背景培训，包括基本的gmp、微生物学和与任务相关的培训。然后，洁净室人员参与无菌过程模拟，像他们将在操作中执行的那样执行干预。在成功的无菌过程模拟过程中，人员和干预措施的表现被认为是合格的。这种方法不必要地将人员和工艺资格交织在一起，导致了一种繁重、耗时和无效的方法。
   采用另一种洁净室人员资格认证方法，洁净室人员接受背景培训，包括基本的gmp、微生物学和与任务相关的培训。洁净室人员经过培训并有资格执行一系列类似的干预措施。然后，无菌工艺鉴定的无菌工艺模拟部分由合格的洁净室人员运行，执行工艺任务和干预措施。这种方法将人员和过程资格分开。这样就可以根据需要对人员进行资格鉴定，而不会危及生产过程或影响生产进度。
   连续工艺制造
   一段时间以来，非无菌药物、活性药物成分（api）和固体剂型的制造一直采用连续工艺制造。为连续生产非无菌产品而制定的许多原则可用于无菌加工。无菌喷雾干燥可用于制备无菌药物物质。长期活动可用于持续加工和填充无菌产品。封闭和减少的临界空间环境可用于控制和减少长时间产品填充期间的污染风险。更多地使用连续处理可以减少因转换、线路清理和设置以及相关人员干预而产生的错误。持续、快速和实时的环境监控和报告有助于确保过程控制。无菌后处理、致死处理和低温终端灭菌可以连续进行，从而进一步保证无菌性，降低污染风险。
   使用连续无菌工艺制造带来了挑战，包括模糊批次和批次标识的定义。今天，基于批的制造过程验证主要通过基于统计的抽样策略来关注批间和批内的可变性。随着行业转向更为连续的过程制造，批次的定义将发生变化或变得完全不相关。相反，各公司将选择集中于现有控制系统的性能，以监测和控制连续过程，以及这些控制操作所依据的数据的准确性和精度。可以使用连接的数据监控和过程控制系统，如pat（过程分析技术），调整过程参数以保持产品属性，从而进一步确保过程的可靠性。由于缺乏明确的批次界限，将需要更大程度地依赖过程控制系统和监控，以确保产品质量。过程验证将从产品抽样和测试方法转变为更可靠的系统仪表和性能鉴定方法。
   自动化连续系统的使用也可能导致识别过程控制和监控参数，这些参数与产品质量具有较强的相关性，从而能够考虑实时的参数化发布策略。
   最后的想法（现在）
   无菌加工仍然是生产无菌生物制药产品的基本方法。提高无菌处理对实现产品质量、产品可用性、负担能力和患者健康至关重要。
   该行业目前在使用新技术促进改进方面落后于其他行业。我们承认，在生物制药行业采用技术存在真正的挑战和障碍。然而，从来没有更好的理由和手段来迎接和解决这些挑战。为了实现真正的过程改进目标，行业必须愿意采用新的方法来使用技术、过程控制策略和决策。
   使用批判性思维和质量风险管理原则将有助于识别和证明基于科学的技术解决方案。必须重新评估设计、验证、操作和监控无菌工艺生产操作的传统方法，并在这些评估值得时，用新的、更有效的方法进行修改或替换。正确的过程设计和预测性过程度量应该是确保过程控制和产品质量的主要手段，而不是依赖于通过失败的测试结果和规定的限制。
   开发和优化使用技术以改进无菌工艺将是所有关键利益相关者（包括用户、供应商和监管机构）真正合作的结果。但要做到这一点，每个人都必须认识到并在其特定的角色内工作。用户应集中精力确定其需求，供应商应满足这些需求，监管机构应判断这些需求是否得到适当满足。